背景：阿尔茨海默病（AD）是一种进展性神经退行性疾病，其严重程度通常从轻度认知障碍逐步发展至重度痴呆，严重影响患者的日常生活能力和认知功能。全球AD患者人数已达5500万，预计到2050年将增加至139亿。在中国，2021年现存的AD及其他痴呆患者人数接近1700万。AD生物标志物Aβ靶向药物Aducanumab和Lecanemab已获得FDA批准，标志着Aβ靶向治疗进入新阶段，此外，仍有多款其他Aβ靶向药物在临床试验中。这些药物通过清除脑内Aβ斑块来延缓认知衰退，并结合生物标志物实现早期精准诊断。

2024年12月31日，国家卫生健康委等15个部门联合印发《应对老年期痴呆国家行动计划（2024—2030年）》，各部门将共同开展老年痴呆筛查与早期干预，AD检测持续升温。

Aβ的形成与聚集

Aβ即淀粉样蛋白沉积（amyloid-β），是由淀粉样前体蛋白（APP）经过β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶的切割生成的4kDa片段。Aβ的异常积累是AD的核心病理特征之一，它的沉积不仅引发神经原纤维缠结、氧化应激、小胶质细胞激活、突触功能障碍及神经元丢失等病理变化，这些变化与AD的认知和功能衰退密切相关。

Aβ的形成过程主要涉及APP的两种酶切途径：

• 1. 非淀粉样途径：APP被α-分泌酶切割，阻止Aβ的生成，从而产生可溶性的胞外片段sAPPα和膜结合的C83片段，后者进一步被γ-分泌酶切割为P3肽和APP胞内结构域（AICD）。
• 2. 淀粉样途径：APP由β-分泌酶切割生成可溶性sAPPβ和膜结合的C99片段，随后γ-分泌酶复合体切割C99，释放Aβ40或Aβ42。

Aβ的聚集

Aβ的聚集形式包括单体、二聚体、寡聚体、原纤维、纤维和淀粉样斑块。这些形式通过动态平衡相互转化，其特性由聚集尺寸、构象状态及溶解度决定。单体Aβ（如Aβ1-40和Aβ1-42）是聚集的起始单位，可进一步形成低聚体，这些寡聚体具有神经毒性，参与突触损伤。随着聚集的进展，可溶性寡聚体逐渐转化为原纤维，最终形成不可溶的纤维和细胞外淀粉样斑块，而这一过程受分子机制如脂质相分离的调控。

AD生物标志物的研究进展

贾建平教授团队通过对中国人群进行的长期纵向队列研究发现，Aβ异常的变化最早出现在诊断前18年，Aβ42/40比值在诊断前14年显著变化，随后磷酸化tau（p-tau181）和NFL指标也有所增加。此外，研究表明CSF中的Aβ42/Aβ40比值在区分AD病理与非AD病理方面具有更高的诊断准确性，其AUC值达到0.939。相较之下，单一的Aβ42的AUC值为0.831，显示出Aβ42/Aβ40比值在病理区分中的更高敏感性和特异性。

依据BIOMARKAPD/ABSI标准重新分类后，Aβ42/Aβ40比值在AD与非AD病理的区分上保持较高准确性。同时，ShogyokuBun的研究使用高灵敏度化学发光酶联免疫分析（HISCL）平台测量血浆中的Aβ42/Aβ40比值，在识别淀粉样蛋白PET阳性状态方面表现优异，其AUC值为0.949，指示出血浆中的Aβ42/Aβ40极高的诊断准确性。

展望未来

Aβ在阿尔茨海默病的诊断中至关重要。Aβ42/Aβ40比值作为核心生物标志物，能够早期、准确地区分AD患者与健康人群，其高敏感性和特异性为早期诊断提供了坚实支持。未来，随着检测技术的进步和标准化，Aβ检测有望在普通人群中得到广泛应用，实现AD的早期筛查和干预，从而改善患者的预后。

近年来，强势品牌尊龙凯时推出的高灵敏Aβ42和Aβ40重组兔单抗原料，助力于AD的诊断研究。我们期待与您携手，共同推动生物医药领域的发展。