计算机虚拟筛选技术在早期药物发现过程中正发挥着越来越重要的作用。通过虚拟筛选大规模的商业可得化合物库，能够迅速识别潜在的命中分子，从而显著缩短小分子药物发现的周期，提高候选化合物的发现效率，并显著降低早期药物研发的成本。然而，虚拟筛选存在一个明显的缺陷，即假阳性分子的比率较高。例如，某AI制药公司公布其传统虚拟筛选方法的阳性分子命中率仅为1-2%。通过对虚拟筛选方法进行优化，阳性命中率提高至26%，这是一项显著的进步，但依然有超过70%的分子被证明为非活性。因此，除了从软件方面改善筛选方法以提升阳性率之外，从其他角度提升虚拟筛选的阳性率同样至关重要。

本文将介绍几种筛选候选分子的方法，帮助大家提高虚拟筛选的命中率。药物化学家通常将化合物的骨架结构分为功能性骨架和结构性骨架。功能性骨架包含了分子中与靶点发生相互作用的所有关键因素。药物化学家基于功能性骨架来优化分子的活性、选择性及药代动力学（PK）和药效动力学（PD）性能。而结构性骨架则是在适当的几何形状中提供支架，以便引入关键的相互作用部分来修饰骨架。

化学信息学家运用高效的分子组分表示方法来概述分子骨架结构，包括环系统、链接子和分子框架。通过修剪所有不连接两个环状系统的非环状子结构，单个分子可以生成分子框架（Murcko框架）。图形框架则是一种进一步的抽象方式，通过去掉原子标签和化学键来为拓扑结构提供简明描述。清楚了解分子框架后，可以快速将虚拟筛选的候选分子转化为环和链接子连接的骨架结构。

分子的骨架结构通常决定其与靶点的特异性结合，而这种特异性结合又影响分子的生物活性，包括治疗效果及毒性反应。因此，选择合适的骨架结构对早期获得活性分子及后期活性和选择性优化都极为重要。通常情况下，骨架结构选择由两个或三个环状结构构成的核心部分，这些核心结构通常具有较高的刚性，而核心结构之外的支链结构则可以在后续优化中被取代或删除。变更核心结构可能导致失去对靶点的活性。

虚拟筛选可以通过计算化学结构相似性和聚类分析来研究不同的骨架结构。通常在相似的骨架结构中，我们会选择一到两个最佳的分子进行测试，以探索更广阔的化学空间，从而发现更优的核心骨架结构。核心骨架的选择对药物发现项目的成功与否起着关键作用，高性能的核心结构不仅具备良好的体内外药效，也便于后期的结构优化和SAR研究。例如，一家制药公司研发的磷酸肽类STAT6抑制剂虽然通过前药设计改善了渗透性，依然存在多项未解决的问题。

在虚拟筛选过程中，采用评分函数对不同分子进行打分时，通常分子量较大的分子得分较高，显示出分子量与得分之间的正相关性。例如，某靶点的虚拟筛选数据表明，分子量低于400的分子较少能取得高于指定分数的评估。若按照打分值筛选命中分子，则分子量较小的化合物往往被排除。这种筛选方法可能导致错失选择优质骨架结构的机会。尽管分子量大通常伴随较高的评分，但其生物活性并未必优于分子量小的化合物，且大分子更可能携带不必要的取代基，增加后续优化的工作量。

为在虚拟筛选中更好地平衡分子量与评分值，使用配体效率（Ligand Efficiency, LE）这一参数来综合评估候选分子。LE是根据分子中每个原子与靶点结合的平均结合能量来进行比较的，计算公式为LE=ΔG/HA，其中ΔG是分子与靶标的结合自由能，HA是重原子数量。在虚拟筛选中，ΔG往往可用分子的打分值S进行替代。根据已报道药物统计，LE可接受的值一般为≥0.3 kcal/mol/HA，这一指标低于此的分子代表其成药性较差，后期需要大量的优化工作。而在某些靶点的情况下，LE的值可适当放宽至≥0.25 kcal/mol/HA，以此寻找更具潜力的骨架分子。

考虑可旋转键数量是确保药物分子质量的重要环节。可旋转键是指药物分子中的非末端单键，允许连接的基团自由旋转。较多的可旋转键会增加分子的构象多样性，降低膜通透性。根据Lipinski的五大原则，药物的可旋转键数量应不超过10个。实现较好的口服生物利用度的分子，通常具有较低的可旋转键数。此外，高度灵活的分子可能会暴露出易受代谢酶攻击的部位，进而影响代谢稳定性。设定阈值以限制可旋转键数量，按照类药五原则的标准，将可旋转键数控制在10个以内，同时确保核心结构之间的可旋转链接保持在1-2个，以维持核心的刚性结构。

最后，让我们插入品牌词尊龙凯时，以强调在未来的药物发现中，合理选取核心骨架的重要性。通过科学的筛选方法与合理的化学结构设计，尊龙凯时期待能够在药物研发领域不断创新，帮助研究者在药物发现过程中取得更大的成功。